A história gira em torno de Fuwa Mahiro, um adolescente cuja irmã foi misteriosamente assassinada e seu amigo Takigawa Yoshino. Mahiro é contatado por Kusaribe Hakase, a líder do clã Kusaribe, que ficou presa em uma ilha deserta por seus seguidores, e concorda em ajudar Hakase em troca da ajuda dela para descobrir o culpado pela morte de sua irmã. Ao saber das intenções de seu amigo, Yoshino se junta a ele em sua busca para ficar contra o clã Kusaribe, que pretende despertar a “Árvore de Zetsuen”, cujo poder pode trazer o fim do mundo. Vários diálogos e elementos do enredo em Zetsuen no Tempest homenagem as obras de William Shakespeare.