KissxSis conta a história de Keita Suminoe, um jovem estudante do ensino fundamental. Ele está vivendo em uma casa com seus pais e suas meio-irmãs gêmeas, Ako e Riko, que o beijam e o assediam sempre competindo para ver quem mostra mais amor por ele. Embora se considerem irmãos eles não compartilham relação sanguínea; seus pais se casaram enquanto eles estavam na infância. Ainda assim, a relação incomoda Keita profundamente, já que seus pais permitem essa relação, e visto que foram criados juntos, e escandaliza à grande parte dos que vêm a saber desta. As gêmeas, contudo, são insistentes, e fazem o possível e o impossível para ficar com ele. Nessa conjuntura, entram outros personagens que possuem esse mesmo interesse, e a trama se desenrola em cima da disputa por Keita.