Sena é como qualquer outro garoto tímido que começou o ensino médio; ele está apenas tentando sobreviver. Constantemente intimidado, ele está acostumado a fugir. Sobreviver ao ensino médio está prestes a se tornar muito mais difícil depois que Hiruma, capitão do time de futebol americano da escola, testemunha a incrível agilidade e velocidade de Sena durante uma fuga de alguns agressores. Hiruma planeja fazer de Sena o vice-líder de sua equipe escolar, The Devil Bats, esperando que isso revire as fortunas do esquadrão de deixar de ser motivo de piada das ligas do ensino médio no Japão, para disputar o título. Para proteger seu precioso craque de recrutadores rivais, ele convoca Sena como "secretária da equipe", dando a ele um capacete com viseira e o apelido de "Eyeshield 21" para esconder sua identidade. Os Devilbats procurarão chegar ao Christmas Bowl, um torneio anual com a presença dos melhores times de futebol do Japão, com o "Eyeshield 21" na liderança. Eles serão capazes de ganhar a Taça de Natal? Sena será capaz de se transformar de um calouro tímido e sem tamanho para um jogador de estrelas? Coloque suas almofadas e capacete para descobrir!