Para ajudar na conquista do Japão, o cruel senhor Daigo Kagemitsu se oferece para sacrificar seu filho prestes a nascer a 48 demônios. Os demônios aceitam e, no dia seguinte, a criança nasce com vários membros faltando e é impiedosamente jogada no rio. Quinze anos depois, um menino teimoso chamado Dororo luta para sobreviver contra a fome e o opressor samurai nas ruas de uma aldeia empobrecida e devastada pela guerra. Depois de irritar um grupo de bandidos, Dororo é atacado por eles, mas um homem misterioso os interrompe, alegando ouvir espíritos próximos. Com certeza, um monstro emerge do rio, e o homem então remove seus braços protéticos, revelando lâminas escondidas por baixo, com as quais ele mata o monstro antes de partir.